实现器官样体和组装体在模拟神经发育和疾病方面的全部潜力，需要改进的长期、微创记录电活动的方法。当前的技术，如膜片钳、穿透微电极、平面电极阵列和基底附着柔性电极，无法实现悬浮培养的器官样体的长期记录，这对于保持其结构至关重要。受剪纸艺术启发，开发了一种柔性电子技术，它可以从二维转变为三维的篮子状结构，具有螺旋或蜂窝图案，以适应悬浮培养的器官样体。展示了这个名为剪纸电子学（KiriE）的平台，它能够与皮质器官样体集成，并实现长达120天的长期记录，同时保持它们的形态、细胞结构和细胞组成。我们展示了KiriE与光遗传学和药理学操作的集成，并模拟了与遗传疾病相关的表型。此外，KiriE能够捕捉到光遗传刺激后的组装体中的皮层-纹状体连接性。因此，KiriE将能够研究神经系统组装背后的疾病和活动模式。该研究以题为“Kirigami electronics for long-term electrophysiological recording of human neural organoids and assembloids”的论文发表在《
图1展示了KiriE平台的设计和制造过程，以及其与神经器官样体（hCOs）的集成。受到剪纸艺术的启发，研究团队设计了一种从二维到三维的转换结构，这种结构在悬浮培养中能够适应器官样体的长期培养需求。为了实现高变形性和机械耐久性，研究者设计了两种KiriE图案：螺旋和蜂窝。螺旋图案由同心圆环通过螺旋锁连接，而蜂窝图案则是由蛇形线构成的六边形单元平铺。使用FEM模拟来量化在负重条件下的变形和应力累积，以优化KiriE的设计。这包括调整连接形状、螺旋锁形状和锁的长度，以减少局部应变积累。KiriE设备通过光刻（PL）技术进行纳米级制造，使用两层SU-8绝缘层包裹金属连接线微米。KiriE与神经器官样体（hCOs）集成，通过3D打印的培养室进行悬浮培养。KiriE的接触垫与柔性扁平电缆（FFC）直接接触，建立电气连接。通过荧光成像和扫描电子显微镜（SEM）成像，验证了KiriE与hCOs的集成情况，以及KiriE在维持hCOs三维形态方面的效果。KiriE平台能够实现对hCOs长达120天的长期电生理记录，同时保持其形态和细胞组成。KiriE设备在清洁和处理后可以重复使用，提高了实验的可持续性。为研究神经发育、疾病模型以及神经网络活动提供了一个创新的工具。
图2展示了KiriE平台与人类皮质器官样体（hCOs）集成的长期效果，以及对hCOs形态和细胞组成影响的评估。研究者通过活细胞共聚焦成像观察了hCOs在螺旋KiriE上的形态变化，发现KiriE能够与hCOs高度变形且集成深度可达300-500微米。荧光强度分析显示，hCOs在KiriE上的分布相对均匀，且与KiriE的距离无关。此外，KiriE集成的hCOs在形态上保持了与悬浮培养中相似的球形，且在长达44天的观察期内，hCOs在KiriE上的生长和形态维持良好。通过免疫染色，研究者证实KiriE的集成并未干扰hCOs中神经前体细胞（SOX2+）的分布，以及成熟神经元（MAP2+）和胶质细胞（GFAP+）的空间分布。单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据进一步表明，KiriE集成的hCOs与对照组hCOs在细胞类型组成上具有高度相似性。这些结果共同得出结论，KiriE平台能够有效地与hCOs集成，且不会对hCOs的发育和细胞组成产生负面影响，为长期研究神经发育和疾病模型提供了一个可靠的工具。
图3展示了KiriE平台在记录完整hCOs电生理活动方面的应用。研究者首先通过电生理记录捕捉了hCOs在不同分化阶段（75、96、113和152天）的自发活动，观察到随着时间的推移，hCOs的活动逐渐增强。通过分析单单元活动，研究者发现单个电极能够检测到多达四个神经元的信号，并且这些信号在几天内保持稳定。此外，研究者还通过光遗传学刺激和药物灌注系统验证了KiriE平台能够可靠地检测到神经活动的响应。光遗传学激活显示，hCOs在光刺激下的放电率显著增加，而应用钾通道阻滞剂4-AP和钠通道阻滞剂TTX分别导致了放电率的显著增加和几乎完全抑制。这些结果表明，KiriE平台不仅能够记录hCOs的长期电生理活动，还能够与光遗传学和药理学操作相结合，为研究神经网络活动和疾病相关表型提供了一个多功能的工具。
图4展示了KiriE平台在捕捉与疾病相关的表型和神经活动在皮层-纹状体组装体中的应用。研究者首先通过电生理记录比较了来自DGCR8基因杂合缺失的hiPS细胞系和同源对照hiPS细胞系衍生的hCOs的自发放电率，发现DGCR8+/− hCOs的放电率显著高于对照组，这与之前的研究结果一致，表明KiriE能够捕捉到与遗传疾病相关的电生理表型。接着，研究者构建了皮层-纹状体组装体，并通过光遗传学刺激和KiriE记录来研究组装体中的神经连接性。实验结果显示，在光刺激下，表达光敏感蛋白ChrimsonR的hCOs和相邻的hStrOs（人类纹状体器官样体）均显示出增强的神经活动，这表明KiriE能够有效地探测组装体中的功能性神经连接。这些发现共同证明了KiriE平台在研究神经发育、疾病模型以及神经网络活动方面的强大潜力，特别是在模拟和分析复杂的神经回路和疾病状态下的神经活动。
该研究开发了一种名为KiriE的柔性电子平台，该平台能够与悬浮培养的神经器官样体（hCOs）和组装体无缝集成，并实现长期、微创的电生理记录。KiriE平台不仅能够支持长达120天的长期记录，同时保持器官样体的形态、细胞结构和细胞组成，还能够与光遗传学和药理学操作相结合，模拟与遗传疾病相关的表现型。此外，KiriE能够捕捉到光遗传刺激后的皮层-纹状体连接性，这对于揭示神经系统组装背后的活动模式具有重要意义。KiriE的设计允许神经器官样体在悬浮状态下进行3D自组织，这对于维持其自然结构和功能至关重要。该平台还集成了药物灌注和光遗传刺激功能，使得研究者能够在一个系统中同时进行多种实验操作。KiriE的重复使用性进一步提高了实验的效率和经济性。总的来说，KiriE为研究人类神经发育、疾病模型以及神经网络活动提供了一个强大的工具，有望显著推动神经科学和相关领域的研究进展。
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